Tafamidis meglumina no tratamento de pacientes com cardiomiopatia amiloide associada à transtirretina (selvagem ou hereditária) acima de 60 anos de idade / Tafamidis meglumine in the treatment of patients with amyloid cardiomyopathy associated with transthyretin (wild or hereditary) over 60 years of age

CONTEXTO: A cardiomiopatia amiloide associada à transtirretina (TTR), ou CM-TTR, integra o grupo de doenças amiloides raras sistêmicas caracterizadas pela deposição extracelular de proteína amiloide, que resulta em falência progressiva de órgãos. A CM-TTR pode se manifestar como dois genótipos: hereditária ou selvagem (adquirida ou senil) e em ambas a proteína amiloide pode infiltrar qualquer uma ou todas as estruturas cardiovasculares, incluindo o sistema de condução, o miocárdio atrial e ventricular, tecido valvar, as artérias e coronárias. Os sintomas geralmente incluem insuficiência cardíaca, dispneia ao esforço, retenção de líquidos e hipotensão. Na prática clínica, atualmente o tratamento envolve avaliação do paciente para transplante de fígado com ou sem associação de transplante cardíaco, cujo objetivo é prevenir a formação de depósitos amiloides adicionais e reduzir o ritmo de progressão da doença. TECNOLOGIA: Tafamidis meglumina (Vindaqel®). PERGUNTA: Qual a eficácia, segurança, custo-efetividade e impacto orçamentário do tafamidis meglumina no tratamento da cardiomiopatia amiloide associada à transtirretina (CM-TTR), selvagem ou hereditária, classe NYHA II e III, em pessoas acima de 60 anos de idade, na perspectiva do SUS? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram incluídos dois estudos, um randomizado de fase III e um estudo aberto de fase II. O estudo clínico de fase III comparou a eficácia e segurança de tafamidis meglumina no tratamento da CM-TTR (selvagem ou hereditária) em pacientes adultos com o placebo. O grupo de pacientes tratados com o medicamento mostrou superioridade na redução da mortalidade por todas as causas e hospitalizações por causas cardiovasculares ao longo de 30 meses de acompanhamento em relação ao grupo placebo. Também foi observada redução do número de hospitalizações em pacientes com classe funcional NYHA I ou II e redução do declínio da capacidade funcional (medida por meio do teste de caminhada de 6 minutos) e da qualidade de vida no mês 30, com diferenças observadas logo no mês seis, quando comparado com placebo. O perfil de segurança do tafamidis meglumina foi semelhante ao placebo, com menor taxa de descontinuação. O estudo de fase II reportou na semana seis de tratamento, que tafamidis meglumina estabilizou efetivamente a TTR em 96,8% (30/31) dos pacientes com a forma selvagem de CM-TTR. Um único paciente que não obteve estabilização não sofreu problemas de segurança, permanecendo sem alcançar estabilização até o final do estudo. Todos os pacientes (n = 31) experimentaram um ou mais evento adverso (EA) durante o estudo, os mais frequentes foram sintomas ou episódios de insuficiência cardíaca, como dispneia, agravamento da insuficiência cardíaca e edema. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: A análise de custo-efetividade foi apresentada na perspectiva do SUS, empregando-se um modelo de estados transicionais do tipo cadeias de Markov para acompanhar os pacientes com CM-TTR nas classes funcionas II ou III, considerando-se a transição por diferentes estados de saúde. De acordo com o resultado apresentado, tafamidis meglumina resultou em ganhos em anos de vida ajustados pela qualidade (AVAQ) e anos de vida ganhos (AVG) a partir de custo incremental de R$ 931.918,37 e R$ 760.018,87, respectivamente, por paciente, em um horizonte temporal lifetime de 25 anos. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A análise do impacto orçamentário (AIO) da ampliação de uso do tafamidis meglumina no SUS, foi realizada num horizonte de 5 anos. Devido à falta de dados precisos sobre prevalência da CM-TTR no mundo e no Brasil, a população elegível ao tratamento com tafamidis meglumina foi determinada pelo método epidemiológico, empregando-se dados da literatura a partir da estimativa populacional. Como resultados da análise, uma ampliação de uso do tafamidis meglumina no tratamento da CM-TTR resultou em um impacto orçamentário de R$ 31,4 milhões no primeiro ano e, em um horizonte de temporal de 5 anos, foi calculado um total acumulado de aproximadamente R$ 1,46 bilhão. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram detectadas quatro tecnologias potenciais para o tratamento da cardiomiopatia amiloide associada à transtirretina (selvagem ou hereditária), em pacientes acima de 60 anos. O acoramidis é um estabilizador de transtirretina para o potencial tratamento oral de cardiomiopatia amiloide e polineuropatia associadas à transtirretina. Já os medicamentos eplonterseno, patisirana e vutrisirana são silenciadores gênicos, que agem inibindo o gene TTR consequentemente inibindo a transtirretina e a deposição de proteína amiloide. CONSIDERAÇÕES: As evidências analisadas de acordo com a ferramenta GRADE foram identificadas de qualidade baixa a alta. Quanto aos desfechos, no ECR os pacientes tratados com o tafamidis mostraram superioridade na redução da mortalidade por todas as causas e hospitalizações por causas cardiovasculares ao longo de 30 meses de acompanhamento em relação ao grupo placebo, além de redução do declínio da capacidade funcional e da qualidade de vida, em comparação com o placebo. Houve ainda, no estudo aberto, estabilização efetiva da TTR em pacientes tratados com a forma selvagem de CM-TTR, no entanto, todos os pacientes experimentaram um ou mais EA como episódios de insuficiência cardíaca, como dispneia, agravamento da insuficiência cardíaca e edema. O perfil de segurança do tafamidis meglumina foi semelhante ao placebo. Na avaliação econômica, foi realizada uma análise de custo-efetividade (ACE). O tratamento com tafamidis resultou em ganhos em AVAQ e AVG a partir de custo incremental de, respectivamente, R$ 931.918,37 e R$ 760.018,87, por paciente por benefício ganho, em um horizonte temporal lifetime de 25 anos. Já a AIO foi estimada em um cenário base e dois alternativos, em um horizonte temporal de 5 anos. O cenário base representou um impacto orçamentário de R$ 31.449.136 no primeiro ano e um acumulado de R$ 1,46 bilhão em cinco anos. Como não existem dados epidemiológicos robustos sobre a prevalência e incidência da insuficiência cardíaca no Brasil, ou no mundo, portanto, as estimativas adotadas podem ter subestimado o impacto orçamentário. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Diante do exposto, a Conitec, em sua 93ª reunião ordinária, realizada no dia 09 de dezembro de 2020, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação no SUS do tafamidis meglumina para tratamento para tratamento de cardiomiopatia amiloide associada à transtirretina do tipo selvagem ou hereditária, classes NYHA II e III, em pacientes acima de 60 anos de idade. Os membros do plenário concordaram que, embora a demanda envolva proposta de tratamento para uma condição clínica rara, o preço proposto para incorporação da tecnologia apresentado pelo demandante é muito elevado e não é justificado pelas evidências científicas apresentadas, pouco robustas, pois, ainda que a evidência tenha sido avaliada de boa qualidade, baixo risco de viés e alta certeza de evidência para o desfecho primário clinicamente importante, esta possui limitação amostral e imprecisões significativas a ser consideradas para recomendar uma decisão. A matéria foi disponibilizada em consulta pública. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública nº 70/2021 foi realizada entre os dias 05/01/2021 a 25/01/2021. Foram recebidas 361 contribuições, sendo 58 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 303 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. As contribuições foram majoritariamente discordantes da recomendação preliminar da Conitec, não favorável à incorporação do tafamidis meglumina pra CM-TTR. As argumentações nestas contribuições destacaram os benefícios clínicos que o medicamento oferece com base em evidências já apresentadas na discussão inicial do tema e reitera que o medicamento se trata de única opção terapêutica disponível. O fabricante do medicamento, e demandante do processo de incorporação, enviou documento técnico com contribuição acerca do Monitoramento do Horizonte Tecnológico (MHT), sobre a seção de Recomendações de outras agências de ATS e objeções acerca das evidências clínicas, avaliação econômica e impacto orçamentário. Coube à SE da Conitec retificar a seção de MHT, no que diz respeito ao registro do medicamento patisirana. No entanto, não foram adicionadas na CP referências que alterassem a análise das evidências científicas e econômicas apresentadas no relatório preliminar de recomendação. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros do plenário presentes na 95ª reunião ordinária da Conitec, no dia 03 de março de 2021, deliberaram, por unanimidade, recomendar a não incorporação, no SUS, tafamidis meglumina para tratamento de cardiomiopatia amiloide associada à transtirretina do tipo selvagem ou hereditária, classes NYHA II e III, em pacientes acima de 60 anos de idade. Não foram adicionadas na CP referências que alterassem a análise da evidência apresentada no relatório preliminar. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 595/2021. DECISÃO: Não incorporar o tafamidis meglumina no tratamento de pacientes com cardiomiopatia amiloide associada à transtirretina (selvagem ou hereditária) acima de 60 anos de idade, do Sistema Único de Saúde - SUS, conforme Portaria nº 09, publicada no Diário Oficial da União nº 53, seção 1, página 84, em 19 de março de 2021.

Single-Dose Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Transthyretin Targeting N-acetylgalactosamine-Small Interfering Ribonucleic Acid Conjugate, Vutrisiran, in Healthy Subjects.

Vutrisiran (ALN-TTRsc02) is a liver-directed, investigational, small interfering ribonucleic acid drug for the treatment of transthyretin (TTR)-mediated amyloidosis. This phase I, randomized, single-blind, placebo-controlled, single ascending dose study evaluated the pharmacodynamics, pharmacokinetics, and safety profile of subcutaneously administered vutrisiran (5-300 mg) in healthy subjects (n = 80). Vutrisiran treatment achieved potent and sustained TTR reduction in a dose-dependent manner, with mean maximum TTR reduction of 57-97%, maintained for ≥ 90 days post dose. Vutrisiran was rapidly absorbed (peak plasma concentration 3-5 hours post dose), had a short plasma half-life (4.2-7.5 hours), and plasma concentrations increased in a dose-proportional manner. Pharmacodynamic and pharmacokinetic results were similar in Japanese and non-Japanese subjects. Vutrisiran had an acceptable safety profile; the most common treatment-related adverse event was mild, transient injection site reactions in four (6.7%) vutrisiran-treated subjects. The favorable pharmacokinetic, pharmacodynamic, and safety results observed here support vutrisiran's continued clinical development.

Amiloidosis por transtiretina: lo que ahora vemos es solo la punta del iceberg / Transthyretin amyloidosis: what we now see is just the tip of the iceberg

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Diagnóstico no invasivo de amiloidosis cardiaca por transtirretina. Caso clínico / Non-invasive diagnosis of cardiac amyloidosis due to transthyretin. Case report

La amiloidosis cardiaca por transtirretina se considera en la actualidad la forma más frecuente de amiloidosis cardiaca y su incidencia está aumentando gracias al avance de las técnicas de diagnóstico por imagen. Recientemente se han publicado unos criterios de diagnóstico no invasivo para esta entidad, y se están desarrollando nuevos fármacos para el tratamiento específico de este tipo de amiloidosis cardiaca. Por ello, la amiloidosis cardiaca por transtirretina podría pasar de ser una enfermedad rara a frecuente, y de incurable a potencialmente tratable. Presentamos el caso de un varón de 80 años diagnosticado de amiloidosis cardiaca mediante gammagrafía con 99mTc dicarboxipropano difosfonato (99mTc-DPD) según los nuevos criterios de diagnóstico no invasivo

Amyloidosis due to deposits of transthyretin (ATTR) is currently considered the most frequent form of cardiac amyloidosis and its incidence is increasing thanks to the advances in diagnostic imaging techniques. Some non-invasive diagnostic criteria have recently been published on this entity that due to the development of new drugs for the specific treatment of cardiac ATTR, have prognostic and therapeutic implications. That is why cardiac ATTR could cease to be a rare disease and become a frequent one, and become potentially treatable instead of incurable. We present the case of an 80-year-old male diagnosed with non-hereditary cardiac ATTR by means of gammagraphy with 99mTc diphosfonate scintigraphy (99mTc-DPD) following the new criteria of non-invasive diagnosis

Monitoramento do horizonte tecnológico: Medicamentos em desenvolvimento para o tratamento da polineuropatia amiloidótica familiar associada à transtirretina (PAF-TTR)Juvenil (AIJ) / Monitoring the technological horizon: Drugs in development for the treatment of juvenile transthyretin-associated familial amyloid polyneuropathy (TTR-FAP) (JIA)

DOENÇA: A Polineuropatia Amiloidótica Familiar (PAF) associada à Transtirretina (PAF-TTR) é uma doença rara, autossômica dominante e uma das formas de manifestação da amiloidose transtirretina. A amiloidose transtirretina decorre da deposição extracelular de fibrilas amiloides compostas por transtirretina (TTR) (ANDO et al., 2013), uma proteína plasmática que transporta tiroxina e retinol, além de participar de processos relacionados ao crescimento axonal e à regeneração dos nervos (VIEIRA; SARAIVA, 2014). Mutações no gene codificador da transtirretina podem resultar na produção de uma proteína mutante que tem o potencial de se dissociar de sua forma nativa tetramérica, sofrer misfolding ("mal enovelamento") e agregar-se em fibrilas amiloides que se acumulam em diversos órgãos e tecidos, causando disfunção progressiva (ANDO et al., 2013). Dentre as mutações relacionadas à PAF, a mais prevalente é a p.Val30Met, na qual o aminoácido valina é substituído por metionina na posição 30 da transtirretina (SOARES et al., 2004). TRATAMENTO FARMACOLÓGICO: Atualmente, o tratamento farmacológico da polineuropatia amiloidótica familiar é limitado (ANDO et al., 2013), sendo que apenas um medicamento, o tafamidis, possui registro de comercialização no mundo. A empresa detentora do registro do medicamento no Brasil submeteu em fevereiro de 2017 uma proposta para incorporação do tafamidis no SUS para o tratamento de pacientes com amiloidose associada à transtirretina em pacientes adultos com polineuropatia sintomática, em estágio inicial, com vistas a postergar o comprometimento neurológico periférico. A proposta está em análise pela CONITEC ("CONITEC - Tecnologias demandadas", 2017). ESTRATÉGIA DE BUSCA: Para localizar os medicamentos em fase de pesquisa clínica para a PAF-TTR, consultou-se o sítio eletrônico do ClinicalTrials.gov (CLINICAL TRIALS, 2017), utilizando-se os termos "transthyretin amyloid polyneuropathy". Consideraram-se as tecnologias a partir da fase II de pesquisa clínica, com a PAF-TTR como alvo e sem registro para essa indicação terapêutica no Brasil. As tecnologias doxiciclina + ácido tauroursodexocólico e revusiran não serão abordadas neste documento porque seus estudos clínicos alocaram pacientes com manifestações outras que não especificamente a polineuropatia (e.g. cardiomiopatia) ou a pacientes submetidos a transplante hepático. Assim, foram identificados quatro medicamentos: diflunisal, SOM0226, ALN-TTR02 e ISIS-TTRRx. Posteriormente, utilizando-se os códigos de registro no ClinicalTrials.gov referentes aos estudos clínicos com os medicamentos identificados na etapa descrita nos parágrafos anteriores e aos nomes de cada uma dessas tecnologias, realizou-se uma busca na base de dados MEDLINE via PubMed para a pesquisa de resultados publicados dos estudos clínicos. Além disso, uma busca complementar por resultados desses estudos publicados em anais de congressos científicos também foi realizada. MEDICAMENTOS EM DESENVOLVIMENTO: Estabilizadores de transtirretina: Diflunisal (Dolobid®). SOM0226 (Tolcapona, Tasmar®). Silenciadores gênicos: ALN-TTR02 (Patisiran®). ISIS-TTR Rx (oligonucleotídeo fosfotiorato específico da transtirretina; Inotersen®; ISIS 420915; ISIS-GSK1Rx). CONCLUSÕES: A perspectiva para o tratamento farmacológico da PAF-TTR melhorou significativamente na última década. Há apenas um medicamento registrado no Brasil para a doença, o tafamidis, que realiza a estabilização de transtirretina. De acordo com o monitoramento do horizonte tecnológico realizado, outras quatro tecnologias estão em fase mais avançada de desenvolvimento clínico. Dois desses medicamentos, o diflunisal e o SOM0226, têm mecanismo de ação semelhante ao tafamidis. Por outro lado, as tecnologias ALN-TTR02 e ISI TTR Rx são baseadas em silenciamento gênico e poderiam ser aplicáveis a formas mais graves da doença. Todas as quatro tecnologias não possuem registro no Brasil ou no mundo para o tratamento da PAF-TTR, no entanto, o diflunisal está registrado no FDA para outra indicação, bem como a tolcapona na Anvisa e em outras agências reguladoras internacionais. Além disso, o perfil de segurança e eficácia dessas tecnologias precisam ser confirmadas por meio de mais estudos clínicos. Desta forma, verifica-se que há no horizonte tecnológico potenciais tecnologias em desenvolvimento e que futuramente poderão ser utilizadas no tratamento da PAF-TTR.

Diagnóstico precoz en pacientes con polineuropatía amiloidótica familiar asociada a transtirretina. Estudio comparativo / Early diagnosis in patients with transthyretin familial amyloid polyneuropathy: A comparative study

Introducción y objetivo: La polineuropatía amiloidótica familiar causada por transtirretina) está caracterizada por la afectación del sistema nervioso. Las fibras nerviosas pequeñas se alteran de manera más precoz, por lo que la detección de su afectación tiene implicaciones serias en la historia natural de la enfermedad. Métodos: Estudio transversal, en el que se realizaron pruebas de detección de afectación de fibras nerviosas pequeñas en pacientes sintomáticos con TTR-PAF: Vibration, Touch Pressure (TP) y Heat Pain (HP). Los resultados se compararon con la exploración neurológica convencional y con un grupo de individuos sanos. Resultados: Se seleccionaron 15 pacientes con TTR-PAF en una fase precoz de la enfermedad (60% en estadio 1) y 13 individuos sanos. En la comparación entre ambos grupos no existían diferencias en cuanto a sexo, edad, peso, talla o IMC; sin embargo, en los test neurofisiológicos realizados se evidenciaron diferencias estadísticamente significativas: Vibration (p < 0,05), TP (p < 0,05) y HP (p < 0,05, excepto en la localización de antebrazo). Conclusiones: Los test neurofisiológicos realizados describen diferencias significativas entre ambos grupos, lo que podría permitir la detección del daño neurológico de forma más precoz que cuando se realiza una exploración neurológica convencional (AU)

Introduction and objective: Transthyretin-associated familial amyloid polyneuropathy (TTR-FAP) is a disease caused by the deposit of abnormal transthyretin on tissues, mainly nerves. Small nerve fibers are altered earlier during the course of the disease; hence, detection of their involvement may have serious consequences on the natural history of disease. Methods: A cross-sectional, observational study, was carried out on symptomatic patients, involving the conduct of several tests for small nerve fibers: Vibration, Touch Pressure (TP) and Heat Pain (HP). Results were compared with those obtained during a conventional neurological examination carried out on a group of healthy individuals. Results: Fifteen symptomatic patients were recruited at an early stage of the disease (60% stage 1), along with 13 healthy individuals, with both patient groups having similar epidemiological characteristics in terms of gender, age, weight, height or BMI. A comparison carried out between the neuropsychological tests performed revealed statistically significant differences: Vibration (P < .05), TP (P < .05) and HP (P < .05, except volar forearm). Conclusions: The neurophysiological tests performed revealed significant differences between both groups, allowing for an earlier detection of neurological injuries compared to conventional neurological examinations (AU)

Amyloid deposits derived from transthyretin in the ligamentum flavum as related to lumbar spinal canal stenosis.

Amyloidosis is a protein conformational disorder with the distinctive feature of extracellular accumulation of amyloid fibrils that come from different proteins. In the ligamentum flavum of the lumbar spine, amyloid deposits were frequently found in elderly patients with lumbar spinal canal stenosis and were at least partially formed by wild-type transthyretin. However, how amyloid deposits in the ligamentum flavum affect lumbar spinal canal stenosis has remained unclear. In this study, we analyzed clinical, pathologic, and radiologic findings of patients with lumbar spinal canal stenosis who had amyloid deposits in the ligamentum flavum. We studied 95 ligamentum flavum specimens obtained from 56 patients with lumbar spinal canal stenosis and 21 ligamentum flavum specimens obtained from 19 patients with lumbar disk herniation. We evaluated histopathologic findings and clinicoradiologic manifestations, such as thickness of the ligamentum flavum and lumbar spinal segmental instability. We found that all 95 ligamentum flavum specimens resected from patients with lumbar spinal canal stenosis had amyloid deposits, which we classified into two types, transthyretin-positive and transthyretin-negative, and that transthyretin amyloid formation in the ligamentum flavum of patients with lumbar spinal canal stenosis was an age-associated phenomenon. The amount of amyloid in the ligamentum flavum was related to clinical manifestations of lumbar spinal canal stenosis, such as thickness of the ligamentum flavum and lumbar spinal segmental instability, in the patients with lumbar spinal canal stenosis with transthyretin-positive amyloid deposits. To our knowledge, this report is the first to show clinicopathologic correlations in transthyretin amyloid deposits of the ligamentum flavum. In conclusion, transthyretin amyloid deposits in the ligamentum flavum may be related to the pathogenesis of lumbar spinal canal stenosis in elderly patients.

Abordaje familiar en la amiloidosis cardiaca hereditaria por transtiretina / Familial approach in hereditary transthyretin cardiac amyloidosis

La amiloidosis cardiaca es una enfermedad de difícil diagnóstico y tratamiento. Entre los subtipos de amiloidosis cardiacas figuran las formas hereditarias, de las que la causada por mutaciones en el gen de la transtiretina es la más frecuente. La correcta identificación de los pacientes cuya amiloidosis se debe a un defecto genético tiene gran importancia, ya que modifica la actitud diagnóstica y terapéutica que adoptar con el enfermo y sus familiares. En este trabajo describimos nuestra experiencia en la evaluación de dos familias con amiloidosis cardiaca hereditaria por transtiretina. Discutimos diversos aspectos relacionados con el abordaje diagnóstico de los pacientes, así como la actitud diagnóstica y terapéutica que adoptar con los familiares (AU)

Cardiac amyloidosis is a disease of complex diagnosis and treatment. Some subtypes of cardiac amyloidosis are inherited. Among these, the most common variant is caused by mutations in the transthyretin gene. Correct identification of amyloidosis produced by a genetic defect is of great importance because it modifies the diagnostic and therapeutic approach in patients and their families. We describe our experience in the evaluation of two families with hereditary transthyretin cardiac amyloidosis. We discuss a number of considerations related to the evaluation of these patients and the diagnostic and therapeutic approach to perform in relatives (AU)

Aging and transthyretin-related amyloidosis: pathologic examinations in pulmonary amyloidosis.

Although aging is closely related with the onset of senile systemic amyloidosis (SSA) caused by wild-type transthyretin (TTR), the effect of aging on amyloid formation has remained unclear in familial amyloidotic polyneuropathy (FAP), caused by variant- and wild-type TTR. The aim of this study was to elucidate the effects of aging and/or other factors in FAP on amyloid formation in the lung, one of the most important target organs of amyloid deposition in SSA. Pulmonary amyloid distribution was determined using 19 autopsied lung samples from patients with FAP amyloidogenic TTR (ATTR) V30M, the most common type of FAP. Amyloid deposition was observed around the walls of the bronchi/ bronchioles, the pulmonary arteries, and the pulmonary veins, while no amyloid deposits could be found around the lymphatics. In addition, amyloid deposition in the alveolar regions was a characteristic finding in aged patients with FAP ATTR V30M (average ages of the patients with amyloid positive vs. negative: 50.55 +/- 8.75 vs. 39.75 +/- 4.17 years old, p < 0.005), similar to the finding in one SSA patient. These results suggest that aging could play an important role in the progression of pulmonary amyloid formation in FAP ATTR V30M.

Respiratory allergy to urine proteins of rats and mice.

Five atopic laboratory workers with asthma and other manifestations of allergy to rats and mice were sensitive to low-molecular-weight urine proteins--an alpha2-globulin in the rat and a prealbumin in the mouse. Positive skin prick and inhalation test reactions to the urine proteins were obtained; and radioallergosorbent tests (R.A.S.T.) for specific IgE antibody were also positive. These findings show that proper control of the collection and disposal of the animals' urine is necessary to minimise the likelihood of sensitisation.